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Lasciatosi alle spalle la morte del padrino, Harry incomincia il suo sesto anno scolastico con alcune novità: la nomina a Capitano della squadra di Quidditch di Grifondoro, l'eredità dell'elfo Kreacher e la prospettiva di condividere diverse ore in compagnia del saggio Albus Silente per studiare il passato di Lord Voldemort grazie al pensatoio del Preside.
In seguito allo scontro al Ministero della Magia, Lucius Malfoy viene punito da Voldemort per non avergli portato la preziosa Profezia: suo figlio Draco viene ingaggiato nell'impossibile compito di uccidere Silente. Ma il Mangiamorte Severus Piton decide di assumersi quella responsabilità all'insaputa del ragazzo.
A scuola Piton viene nominato insegnante di Difesa Contro le Arti Oscure, mentre la cattedra di Pozioni va al professor Horace Lumacorno. Nella sua aula Harry trova per caso un manuale appartenuto al misterioso Principe Mezzosangue, esperto pozionista ed ideatore di diversi incantesimi, anche oscuri. Man mano che sfrutta i suoi consigli, Harry accresce la sua fedeltà verso di lui ed impara ad usare un incantesimo molto pericoloso che finirà col ferire quasi mortalmente Draco Malfoy.
Dopo una serie di avvenimenti Harry capirà che dovrà liberarsi al più presto del libro nascondendolo nella stanza delle necessità.